Ziconotide पॉलीसेटेट का अनुप्रयोग और संरचना

Ziconotide पॉलीसेटेट, Prialt के रूप में विपणन किया जाता है, एक 27-amino एसिड है, तीन-डिसल्फाइड पेप्टाइड टॉक्सिन दक्षिण प्रशांत समुद्री घोंघा कॉनस कॉनस मैगस से संश्लेषित है। यह एन-टाइप कैल्शियम चैनल ब्लॉकर्स (एनसीसीबीएस) से संबंधित न्यूरोथेरेप्यूटिक दवाओं के एक नए वर्ग का पहला है। यह चुनिंदा रूप से डेंड्राइट्स और एक्सॉन टर्मिनलों में एन-प्रकार के इलेक्ट्रोसेंसिव कैल्शियम चैनलों को बांधता है, जिससे प्रारंभिक nociceptive उत्तेजना के प्रभाव को बाधित किया जाता है। यह गंभीर पुराने दर्द वाले रोगियों के लिए संकेत दिया जाता है, जिन्हें इंट्राथेकल उपचार की आवश्यकता होती है और जिनके पास अन्य एनाल्जेसिक तरीकों, जैसे कि प्रणालीगत एनाल्जेसिक या इंट्रैथेकल मॉर्फिन के लिए खराब सहिष्णुता या खराब प्रभावकारिता होती है। "इंट्रैथेकल ज़िकोनोटाइड पॉलीसेटेट पोस्टरपेटिक न्यूराल्जिया, फैंटम लिम्ब दर्द, एचआईवी से संबंधित न्यूरोपैथिक दर्द, दुर्दम्य कैंसर के दर्द और पोस्टसर्जिकल दर्द के उपचार के लिए प्रभावी है।"

Ziconotide Polyacetate एक सिंथेटिक ω-MⅶA Conotoxin है जो मूल रूप से एक मॉल्यूसिनोजेनिक कॉनोटॉक्सिन के पॉलीपेप्टाइड घटक के रूप में रिपोर्ट किया गया है। इसके अमीनो एसिड अनुक्रम में 25 अमीनो एसिड होते हैं: Cys-lys-gly-lys-gly-lys-cys-ser-arg-leu-tyr-tyr-tyr-asp-cys-thr-gly-ser-cys-arg-scr-gly-lya-cys-amise। इस पॉलीपेप्टाइड की औषधीय गतिविधि बरकरार डाइसल्फ़ाइड बॉन्ड पर निर्भर है, और ये कनेक्शन आणविक संरचना के प्रमुख निर्धारक हैं। Ziconotide पॉलीसेटेट की 3 डी संरचना NMR द्वारा प्राप्त की गई थी। Disulphide बॉन्ड C1-C16, C8-C20 और C15-C25 पॉलीपेप्टाइड को एक-जंक्शन में मोड़ते हैं, जो कि-फैमिली की विशेषताओं को दर्शाते हैं। इसके अलावा, संरचना में एक 3-स्ट्रैंड β- गुना मौजूद है, जो इसकी स्थिरता को और बढ़ाता है। Ziconotide पॉलीसेटेट की सतह आवेश और अमीनो एसिड ध्रुवीयता की बातचीत के कारण हाइड्रोफिलिसिटी की एक उच्च डिग्री प्रदर्शित करती है।

Ziconotide पॉलीसेटेट की संरचना एक दवा के रूप में अपनी क्षमता को दर्शाती है: सबसे पहले, सक्रिय संरचना बनाने के लिए अमीनो एसिड अनुक्रम की लंबाई और इसके तह कृत्रिम संश्लेषण और नैदानिक अनुप्रयोग के लिए नए अवसर प्रदान करते हैं; दूसरे, अणु की हाइड्रोफिलिसिटी एक हाइड्रेटेड दवा के रूप को बनाना आसान बनाती है; तीसरा, Ziconotide पॉलीसेटेट की स्थिरता एजेंटों को ऑक्सीकरण करने या ऑक्सीजन जैसे एजेंटों को कम करने से प्रभावित हो सकती है क्योंकि डाइसल्फ़ाइड बॉन्ड और मेथिओनिन की स्थिति 12 पर; अंत में, इसके सापेक्ष आकार और हाइड्रोफिलिसिटी ऊतकों को घुसने की अपनी क्षमता को सीमित करते हैं, जिसका अर्थ है कि Ziconotide पॉलीसेटेट को इष्टतम परिणामों के लिए लक्षित चिकित्सा के सेलुलर क्षेत्र में सीधे वितरित किया जा सकता है। औषधीय कार्रवाई

इंट्राथेकल ज़िकोनोटाइड पॉलीसेटेट दर्द के कुछ कृंतक मॉडल में प्रभावी है, जैसे कि भड़काऊ दर्द और क्रोनिक न्यूरोपैथिक दर्द। इसके अलावा, ये परिणाम यह भी स्पष्ट रूप से बताते हैं कि Ziconotide पॉलीसेटेट N-VSCC लक्ष्य पर कार्य करके इसके एनाल्जेसिक प्रभाव को प्राप्त करता है।

इस दवा की कार्रवाई का नैदानिक तंत्र अज्ञात है। पशु अध्ययनों से पता चला है कि यह रीढ़ की हड्डी के पृष्ठीय सींग में सतही प्राथमिक nociceptive अभिवाही तंत्रिका में एन-प्रकार के कैल्शियम चैनलों को बांध सकता है, जिससे चोट की पिटेक्ट का विरोध करने के लिए प्राथमिक अभिवाही तंत्रिका के टर्मिनलों से उत्तेजक न्यूरोट्रांसमीटर की रिहाई को रोक दिया जाता है।

Ziconotide पॉलीसेटेट की संरचना में तीन डाइसल्फ़ाइड बॉन्ड होते हैं, जो एक कॉम्पैक्ट और कठोर संरचना बनाते हैं और जिसमें चार असममित लूप होते हैं। यह इसे उच्च आत्मीयता और चयनात्मकता के साथ एनसीसी को बांधने की अनुमति देता है, जिससे कैल्शियम आयनों की आमद को अवरुद्ध कर दिया जाता है और न्यूरोनल एक्साइटैबिलिटी और न्यूरोट्रांसमीटर रिलीज को रोकता है। पशु अध्ययनों से पता चला है कि Ziconotide पॉलीसेटेट एक प्रतिवर्ती और खुराक-निर्भर तरीके से एक प्रयोगात्मक चूहे मॉडल में दर्द को कम करने में सक्षम है। इसके अलावा, Ziconotide पॉलीसेटेट में दर्द रिसेप्टर्स पर विशिष्ट प्रभाव पड़ सकता है। जब चूहों में तंत्रिका की चोट की साइट पर सीधे लागू होता है, तो ज़िकोनोटाइड पॉलीसेटेट ने थर्मल हाइपरलेग्जिया को कम कर दिया और यंत्रवत् दर्द को ट्रिगर किया, लेकिन सामान्य चूहे की नसों पर कोई प्रभाव नहीं पड़ा। Ziconotide पॉलीसेटेट ने इंट्राथेकल इंजेक्शन द्वारा चूहों को प्रशासित होने पर एनाल्जेसिक प्रभाव को सहन नहीं किया। मॉर्फिन के विपरीत, Ziconotide पॉलीसेटेट के इंट्रैथेकल इंजेक्शन ने चूहों में श्वसन अवसाद को प्रेरित नहीं किया जब एक एंटिनोसिसेप्टिव खुराक का उपयोग किया गया था। "पुराने दर्द के साथ 24 रोगियों में Ziconotide पॉलीसेटेट (1, 5, 7.5, या 10μg प्रति घंटे) के इंट्रैथेकल प्रशासन के बाद, कोई खुराक नहीं - या श्वसन दर, नाड़ी और रक्तचाप में समय से संबंधित परिवर्तन देखे गए, और शारीरिक या मानसिक आकलन में कोई परिवर्तन नहीं किया गया।" इन विट्रो अध्ययनों से पता चला कि Ziconotide पॉलीसेटेट ने GABA और ग्लूटामेट की रिहाई को प्रभावित किए बिना Norepinephrine की रिहाई को आंशिक रूप से अवरुद्ध कर दिया, और न्यूरॉन्स में निकोटिनिक एसिटाइलकोलाइन रिसेप्टर आयन चैनलों को अवरुद्ध नहीं किया।