फैटी लीवर में सुधार के लिए जीएलपी-1 पेप्टाइड्स के चार मुख्य मार्ग

मेटाबॉलिज्म से जुड़े फैटी लीवर रोग (एमएएफएलडी, जिसे पहले एनएएफएलडी के नाम से जाना जाता था) में सरल लीवर स्टीटोसिस, गैर-अल्कोहल स्टीटोहेपेटाइटिस एनएएसएच, लीवर फाइब्रोसिस, लीवर सिरोसिस प्रगतिशील पाठ्यक्रम शामिल हैं। दुनिया भर में बड़ी संख्या में प्रीक्लिनिकल पशु प्रयोगों और मानव नैदानिक ​​​​परीक्षणों ने साबित किया है कि विभिन्न जीएलपी-1 रिसेप्टर एगोनिस्ट (जीएलपी-1आरए) लीवर में वसा की मात्रा को कम कर सकते हैं, लीवर की सूजन को कम कर सकते हैं और कोलेजन फाइब्रोसिस की प्रक्रिया में देरी कर सकते हैं। हालाँकि, यकृत कोशिकाओं में GLP-1 रिसेप्टर्स की कमी के कारण, पेप्टाइड्स सीधे यकृत पर कार्य नहीं कर सकते हैं, और सभी केंद्रीय तंत्रिका तंत्र, अग्न्याशय, आंत्र पथ और संवहनी प्रतिरक्षा के चार स्वतंत्र अप्रत्यक्ष मार्गों के तालमेल पर निर्भर करते हैं। प्रत्येक मार्ग स्वतंत्र रूप से हेपेटोप्रोटेक्टिव प्रभाव डाल सकता है, और प्रभाव का कुछ हिस्सा वजन घटाने पर निर्भर नहीं करता है। पहला मार्ग: केंद्रीय तंत्रिका तंत्र विनियमन मार्ग (वजन घटाने और लिपिड कटौती कोर मुख्य लाइन) हाइपोथैलेमस और हिंडब्रेन न्यूरॉन्स बड़ी संख्या में जीएलपी -1 रिसेप्टर्स व्यक्त करते हैं। जीएलपी पॉलीपेप्टाइड इंजेक्शन के बाद, दवा रक्त परिसंचरण के साथ रक्त-मस्तिष्क बाधा के माध्यम से रिसेप्टर से जुड़ जाती है, भूख और गैस्ट्रिक खाली करने की गति को दोगुना कर देती है, और स्रोत से कैलोरी और वसा का सेवन कम कर देती है। नैदानिक ​​डेटा पुष्टि करते हैं कि शरीर के वजन में 5% की लगातार कमी से लीवर ट्राइग्लिसराइड्स में काफी कमी आ सकती है; 10% से अधिक वजन घटाने से हेपेटोसाइट बैलूनिंग और लोब्यूलर सूजन में काफी सुधार हो सकता है। इसके अलावा, केंद्रीय जीएलपी-1 सिग्नल वेगस तंत्रिका के माध्यम से आंतों के लिपिड चयापचय को नियंत्रित कर सकता है, और आंतों के उपकला कोशिकाओं में काइलोमाइक्रोन के संश्लेषण और स्राव को रोक सकता है। काइलोमाइक्रोन मानव भोजन के बाद यकृत में बहिर्जात वसा के परिवहन का मुख्य वाहक है। जीएलपी पॉलीपेप्टाइड रक्त में ApoB48 (आंतों के लिपोप्रोटीन मार्कर) के स्तर को काफी कम कर सकता है और यकृत में बहिर्जात लिपिड के निरंतर परिवहन को कम कर सकता है। यह मार्ग इंसुलिन परिवर्तनों पर निर्भर नहीं करता है और अकेले लिपिड-कम करने वाला प्रभाव प्राप्त कर सकता है। दूसरा मार्ग: अग्नाशयी हार्मोन संतुलन मार्ग, प्रणालीगत इंसुलिन प्रतिरोध में सुधार जीएलपी पॉलीपेप्टाइड इंसुलिन स्राव को बढ़ावा देने के लिए आइलेट बीटा कोशिकाओं पर कार्य करता है, जबकि अल्फा कोशिकाओं से ग्लूकागन की रिहाई को रोकता है, और मोटे और फैटी लीवर रोगियों में इंसुलिन प्रतिरोध की व्यापकता को ठीक करता है। इंसुलिन बढ़ने के बाद, यह अधिमानतः वसा ऊतक को रक्त में ग्लूकोज और मुक्त फैटी एसिड लेने के लिए प्रेरित करेगा, चमड़े के नीचे की वसा में वसा को संग्रहित करेगा, और ट्राइग्लिसराइड्स को संश्लेषित करने के लिए बड़ी मात्रा में लिपिड को यकृत में बहने से रोकेगा। साथ ही, हार्मोन संतुलन लिवर लिपिड संश्लेषण को दोगुना कर सकता है: एक तरफ, यह लिवर लिपिड संश्लेषण के प्रमुख जीन Srebpf1 और Fasn को डाउन-रेगुलेट कर सकता है, और डे नोवो लिपोजेनेसिस से लिवर को ब्लॉक कर सकता है; दूसरी ओर, यह लीवर के बहुत कम घनत्व वाले लिपोप्रोटीन वीएलडीएल के स्राव को कम करता है, लीवर के अंतर्जात लिपिड के बाहरी परिसंचरण के दुष्चक्र को कम करता है, लगातार वसा घुसपैठ को बढ़ाता है, और लीवर के अंदर से वसा के संचय को कम करता है। तीसरा मार्ग: संवहनी एंडोथेलियल और इंट्राहेपेटिक प्रतिरक्षा कोशिकाओं का विरोधी भड़काऊ मार्ग (वजन घटाने से स्वतंत्र) यह मार्ग हाल के वर्षों में जीएलपी यकृत रोग तंत्र के अध्ययन में एक बड़ी सफलता है, और यह वजन घटाने के बिना हेपेटाइटिस और फाइब्रोसिस को कम करने की कुंजी भी है। अध्ययन में पाया गया कि लिवर साइनसॉइडल एंडोथेलियल कोशिकाओं और इंट्राहेपेटिक γδT कोशिकाओं में कार्यात्मक GLP-1 रिसेप्टर्स हैं; माउस एंडोथेलियल और हेमेटोपोएटिक सेल जीएलपी -1 जीन के विशिष्ट नॉकआउट के बाद, सेलमेग्राग्लूटाइड जैसे पॉलीपेप्टाइड्स के विरोधी भड़काऊ और एंटी-फाइब्रोसिस प्रभाव सीधे और काफी कमजोर हो जाते हैं। भले ही चूहों के दो समूहों का वजन घटाना बिल्कुल समान है, प्रायोगिक समूह का यकृत चोट सूचकांक अभी भी काफी अधिक है। एंडोथेलियल और प्रतिरक्षा सेल रिसेप्टर्स से जुड़ने के बाद, पेप्टाइड्स टीएनएफ-α, आईएल-6, सीसीएल2 जैसे प्रो-इंफ्लेमेटरी कारकों को कम कर सकते हैं और हेपेटिक मैक्रोफेज घुसपैठ को कम कर सकते हैं। साथ ही, यह हेपेटिक स्टेलेट कोशिकाओं की सक्रियता को रोकता है, कोलेजन और फाइब्रोनेक्टिन जैसे फाइब्रोटिक मैट्रिक्स के संश्लेषण को कम करता है, और फाइब्रोसिस और सिरोसिस के लिए फैटी लीवर की प्रगति में देरी करता है या यहां तक ​​कि अवरुद्ध भी करता है। चौथा मार्ग: आंतों के उपकला लिम्फोसाइट विनियमन मार्ग, प्रणालीगत निम्न-श्रेणी की सूजन को कम करता है आंतों के इंट्रापीथेलियल लिम्फोसाइट्स (आईईएल) प्रणालीगत जीएलपी -1 रिसेप्टर प्रतिरक्षा कोशिकाओं की उच्चतम अभिव्यक्ति है। जीएलपी पॉलीपेप्टाइड आंतों की प्रतिरक्षा कोशिकाओं पर कार्य करने के बाद, क्षतिग्रस्त आंतों की बाधा की मरम्मत कर सकता है, रक्त परिसंचरण में आंतों के एंडोटॉक्सिन और सूजन कारकों के रिसाव को कम कर सकता है, और प्रणालीगत पुरानी निम्न-श्रेणी की सूजन को कम कर सकता है। प्रणालीगत सूजन लिवर लिपोटॉक्सिसिटी और लिवर कोशिका क्षति को बढ़ाने के लिए एक महत्वपूर्ण प्रोत्साहन है। स्थिर आंतों की प्रतिरक्षा माइक्रोएन्वायरमेंट अप्रत्यक्ष रूप से और लगातार पुरानी जिगर की चोट को कम कर सकती है, और आंतों-यकृत चयापचय सुरक्षा अक्ष का निर्माण कर सकती है। चार रास्ते लीवर की चर्बी को कम करने, सूजन-रोधी और एंटी-फाइब्रोसिस में जीएलपी पॉलीपेप्टाइड के व्यापक लीवर सुरक्षा प्रभाव को प्राप्त करने के लिए एक साथ काम करते हैं, जो प्रमुख प्रयोगशालाओं में मॉडलिंग और नई दवा स्क्रीनिंग की मुख्य तंत्र अनुसंधान दिशा भी है। पेज ब्रेक## अनुच्छेद 3 नैदानिक ​​व्याख्या | एनएएसएच के लिए मुख्यधारा जीएलपी पॉलीपेप्टाइड थेरेपी के संपूर्ण नैदानिक ​​​​डेटा का सारांश [कॉलम: चिकित्सा अनुसंधान और विकास संदर्भ | मिलान चार्ट: कोई विशेष क्लिनिकल चार्ट नहीं, डालने योग्य क्लिनिकल परीक्षण प्रवाह चार्ट] नॉनअल्कोहलिक स्टीटोहेपेटाइटिस (NASH) फैटी लिवर रोग की प्रगति में एक महत्वपूर्ण चरण है, जिसमें लिवर में वसा संचय, सूजन और लिवर कोशिका क्षति की ट्रिपल विशेषताएं होती हैं। यह लंबे समय तक अपरिवर्तनीय रूप से लीवर फाइब्रोसिस, सिरोसिस और लीवर कैंसर में विकसित होगा, साथ ही, मायोकार्डियल रोधगलन और मस्तिष्क रोधगलन जैसे हृदय रोगों का खतरा बहुत बढ़ जाता है। लंबे समय से, दुनिया में कोई विशेष रूप से अनुमोदित NASH उपचार विशिष्ट दवा नहीं है, और II, III बड़े पैमाने पर मानव नैदानिक ​​​​परीक्षणों के बाद पॉलीपेप्टाइड्स की कई जीएलपी -1 श्रृंखला, यकृत सुरक्षा की प्रभावकारिता को पूरी तरह से सत्यापित करती है, विभिन्न लक्ष्य पॉलीपेप्टाइड्स नैदानिक ​​​​अभिव्यक्तियाँ स्पष्ट अंतर हैं, बाजार मुख्यधारा पॉलीपेप्टाइड पूर्ण नैदानिक ​​डेटा का निम्नलिखित सारांश। 1. सिमाग्लूटाइड (लंबे समय तक काम करने वाला एकल-लक्ष्य जीएलपी-1 पॉलीपेप्टाइड) सिमाग्लूटाइड वर्तमान में दुनिया में एकमात्र जीएलपी पॉलीपेप्टाइड है जिसके पास एनएएसएच संकेत चरण III के लिए संपूर्ण नैदानिक ​​​​डेटा है। 72-सप्ताह के कोर परीक्षण में, तीन समूहों में प्रतिदिन 0.1mg, 0.2mg और 0.4mg दिया गया, और प्लेसबो नियंत्रण समूह में NASH की पूर्ण प्रतिगमन दर केवल 17% थी। उच्च खुराक 0.4 मिलीग्राम समूह में विषयों की एनएएसएच प्रतिगमन दर 59% तक पहुंच गई, लीवर ट्राइग्लिसराइड, एएलटी और एएसटी लीवर एंजाइम खुराक पर निर्भर तरीके से काफी कम हो गए, और उनके शरीर का वजन औसतन 13% कम हो गया। क्षतिपूर्ति सिरोसिस एनएएसएच वाले लोगों में चरण II परीक्षणों से पता चला कि प्रति सप्ताह 2.4 मिलीग्राम सेल्मेग्राग्लूटाइड ने केवल रक्त लिपिड और यकृत एंजाइमों को कम किया, लेकिन एनएएसएच सूजन का समाधान और फाइब्रोसिस में सुधार हासिल नहीं किया। वर्तमान में, ESSENCE बड़े पैमाने पर चरण III क्लिनिकल परीक्षण (NCT04822181) दुनिया भर में किया जा रहा है, जिसमें 1200 गैर-सिरोथिक NASH रोगी शामिल हैं, लिवर हार्ड एंड पॉइंट और कार्डियोवास्कुलर घटनाओं का मूल्यांकन करने के लिए दीर्घकालिक अनुवर्ती, और अनुवर्ती डेटा सीधे NASH के क्षेत्र में लंबे समय तक काम करने वाले GLP पॉलीपेप्टाइड्स की नैदानिक ​​स्थिति को परिभाषित करेगा। 2. लिराग्लूटाइड (दैनिक एक बार एकल-लक्ष्य जीएलपी-1 पॉलीपेप्टाइड) क्लासिक लीन चरण II क्लिनिकल परीक्षण लिराग्लूटाइड यकृत रोग का मुख्य आधार था, और 23 बायोप्सी-पुष्टि किए गए एनएएसएच रोगियों को 48 सप्ताह तक प्रतिदिन 1.8 मिलीग्राम की खुराक दी गई थी। अंतिम परिणामों से पता चला कि उपचार समूह में केवल 9% विषयों में फाइब्रोसिस की प्रगति हुई, जबकि प्लेसीबो नियंत्रण समूह में 36% थी। 39% रोगियों ने एनएएसएच का पूर्ण समाधान प्राप्त किया और फाइब्रोसिस में कोई गिरावट नहीं हुई। लिराग्लूटाइड वजन घटाने स्मेग्लूटाइड से कमजोर है, यकृत वसा सुधार प्रभाव थोड़ा कम है, प्रारंभिक फैटी यकृत बुनियादी वैज्ञानिक अनुसंधान, पशु मॉडल प्रयोगों के लिए अधिक उपयोग किया जाता है, इसी पॉलीपेप्टाइड कच्चे माल की खरीद विश्वविद्यालय प्रयोगशाला, सीआरओ कंपनी में केंद्रित है। 3. टिलपोटाइड (जीएलपी-1/जीआईपी डबल-टारगेट सह-एगोनिस्ट पॉलीपेप्टाइड) टिलपोटाइड एक साप्ताहिक डबल-टारगेट पॉलीपेप्टाइड है, जो एक ही समय में जीएलपी-1 और जीआईपी दोनों चयापचय मार्गों को सक्रिय करता है। मधुमेह उपसमूह एमआरआई यकृत परीक्षणों की SURPASS श्रृंखला से पता चलता है कि दवा यकृत वसा और आंत वसा सामग्री को काफी कम कर सकती है। विशेष रूप से एनएएसएच आबादी के लिए चरण II नैदानिक ​​(एनसीटी04166773) डेटा उज्ज्वल है: उच्च खुराक समूह में 62.4 प्रतिशत विषयों ने एनएएसएच प्रतिगमन हासिल किया है, आधे से अधिक रोगियों ने कम से कम एक चरण में यकृत फाइब्रोसिस ग्रेड में सुधार किया है, और लिपिड-कम करने, वजन घटाने और विरोधी भड़काऊ के व्यापक प्रभाव एकल-लक्ष्य जीएलपी की तुलना में बेहतर हैं, जो कि अभिनव फार्मास्युटिकल उद्यमों के नैदानिक ​​​​चरण में सबसे तेज़ वृद्धि के साथ पॉलीपेप्टाइड कच्चा माल है। 4. डुपेप्टाइड (जीएलपी-1/जीसीजी डबल टारगेट पॉलीपेप्टाइड) जीआईपी डबल एगोनिस्ट से अलग है, जो अतिरिक्त रूप से ग्लूकागन रिसेप्टर को सक्रिय कर सकता है, सीधे लिवर माइटोकॉन्ड्रिया की फैटी एसिड ऑक्सीकरण दक्षता में सुधार कर सकता है, और एकल लक्ष्य जीएलपी एंटी-फाइब्रोसिस क्षमता की कमी को पूरा कर सकता है। 54-सप्ताह के मानव चरण IIb परीक्षण से पता चला कि 300μg दैनिक खुराक समूह में ALT और AST की कमी लिराग्लूटाइड की समान खुराक की तुलना में काफी अधिक थी। उच्च वसा-प्रेरित एनएएसएच माउस मॉडल में, डोमोटाइड एक साथ हेपेटिक ट्राइग्लिसराइड, सूजन कारकों और कोलेजन जमाव को कम कर सकता है, जो गंभीर यकृत फाइब्रोसिस वाले लोगों के पाइपलाइन विकास के लिए अधिक उपयुक्त है। व्यापक सभी क्लिनिकल परीक्षण एकीकृत शॉर्ट बोर्ड: मध्यम और गंभीर लिवर फाइब्रोसिस पर सरल एकल-लक्ष्य जीएलपी पॉलीपेप्टाइड का उलटा प्रभाव सीमित है, केवल प्रगति में देरी हो सकती है।