नई पीढ़ी के बहु-लक्ष्य सह-एगोनिस्ट पेप्टाइड्स

यद्यपि पारंपरिक एकल-लक्ष्यजीएलपी-1रिसेप्टर एगोनिस्ट प्रभावी ढंग से हेपेटिक स्टीटोसिस में सुधार कर सकते हैं और हल्की सूजन को कम कर सकते हैं, मध्यम से गंभीर लिवर फाइब्रोसिस पर उलटा प्रभाव कमजोर है, और एक महत्वपूर्ण प्रभावकारिता सीमा है। पिछले पांच वर्षों में, वैश्विक दवा कंपनियों का अनुसंधान और विकास फोकस * *एकल-अणु बहु-लक्ष्य सह-एगोनिस्ट पॉलीपेप्टाइड* *पर स्थानांतरित हो गया है। एक पेप्टाइड श्रृंखला द्वारा दो या दो से अधिक चयापचय रिसेप्टर्स के एक साथ सक्रियण के माध्यम से, कई रास्ते मोटापा, मधुमेह और एनएएसएच में सुधार के लिए एक साथ काम करते हैं। एकल-लक्ष्य पॉलीपेप्टाइड की तुलना में, इसमें वजन घटाने, लिपिड में कमी और एंटी-फाइब्रोसिस की मजबूत क्षमता है, और इसने पॉलीपेप्टाइड संश्लेषण उद्योग में अनुकूलित लंबे पेप्टाइड्स के ऑर्डर में निरंतर वृद्धि को भी प्रेरित किया है। वर्तमान में, बाजार पर मुख्यधारा की बहु-लक्ष्य पॉलीपेप्टाइड पाइपलाइन को तीन श्रेणियों में विभाजित किया गया है, कच्चे माल के संश्लेषण की आवश्यकताओं का समर्थन अलग-अलग है।

पहली श्रेणी: जीएलपी-1/जीआईपी डबल टारगेट सह-एगोनिस्ट पॉलीपेप्टाइड, अणु टिलपोपेप्टाइड का प्रतिनिधित्व करता है। जीआईपी मानव शरीर में एक अन्य प्रकार का इन्क्रीटिन है, जो जीएलपी-1 मार्ग का पूरक है, दोहरी सक्रियता इंसुलिन संवेदनशीलता को और बढ़ा सकती है, भूख को दबा सकती है, आंत में वसा के संचय को कम कर सकती है। क्लिनिकल डेटा ने पुष्टि की है कि लिवर वसा, सीरम ApoB48 और फाइब्रोसिस मार्करों को कम करने पर टेलपोटाइड का प्रभाव सेलमेग्राग्लूटाइड की तुलना में बेहतर है, और सप्ताह में एक बार प्रशासन का अनुपालन अधिक है। इस प्रकार का पॉलीपेप्टाइड अमीनो एसिड अनुक्रम लंबा है, विशेष साइड चेन संशोधन प्रक्रिया की आवश्यकता है, उनमें से अधिकतर स्टॉक में नहीं हो सकते हैं, फार्मास्युटिकल कंपनियों को पहले से अनुकूलित संश्लेषण आदेश देने की आवश्यकता है, II, III क्लिनिकल के लिए 98% फार्मास्युटिकल ग्रेड की पारंपरिक शुद्धता।

दूसरी श्रेणी: जीएलपी-1/जीसीजी ग्लूकागन डबल-टारगेट सह-एगोनिस्ट पॉलीपेप्टाइड, कोडुरिन, पेम्विड्यूटाइड (एएलटी-801), एफिनोपेगड्यूटाइड का प्रतिनिधित्व करता है। इस श्रेणी का सबसे बड़ा लाभ यह है कि ग्लूकागन रिसेप्टर सीधे लीवर को लक्षित करता है, लीवर फैटी एसिड β ऑक्सीकरण को सक्रिय करता है, सीधे लीवर ट्राइग्लिसराइड संश्लेषण और जमाव को कम करता है, और एकल-लक्ष्य जीएलपी एंटी-फाइब्रोसिस की कमी के दर्द बिंदु को हल करता है। उच्च वसा और उच्च फ्रुक्टोज से प्रेरित एनएएसएच के पशु मॉडल में, ये पॉलीपेप्टाइड एक साथ लिपिड संश्लेषण, सूजन और कोलेजन जीन को नियंत्रित कर सकते हैं। मानव परीक्षणों में, ट्रांसएमिनेज़ को कम करने का प्रभाव उत्कृष्ट है। वर्तमान में, कई अणुओं ने चरण II एनएएसएच नैदानिक ​​​​परीक्षणों में प्रवेश किया है और नई फाइब्रोसिस दवाओं के अनुसंधान और विकास के लिए पसंदीदा पॉलीपेप्टाइड कच्चे माल हैं।

तीसरी श्रेणी: जीएलपी-1/जीआईपी/जीसीजी टर्नरी ट्राइगोनिस्ट पॉलीपेप्टाइड, फ्रंट स्क्रीनिंग पाइपलाइन SAR441255। एक एकल पेप्टाइड श्रृंखला एक ही समय में तीन चयापचय मार्गों को सक्रिय करती है, जो पेप्टाइड दवा अनुसंधान और विकास की अग्रणी दिशा है। पशु प्रयोगात्मक डेटा से पता चलता है कि टर्नरी पॉलीपेप्टाइड का वजन घटाने और लिपिड-कम करने वाला प्रभाव डबल लक्ष्य अणुओं की तुलना में काफी बेहतर है, जो चूहों में लिवर लिपिड और लिवर चोट मार्करों को काफी कम कर सकता है। हालाँकि, आणविक संरचना जटिल है, संश्लेषण कठिनाई बहुत अधिक है, और शुद्धिकरण लागत महंगी है। इस स्तर पर, इसका उपयोग केवल प्रीक्लिनिकल ड्रग स्क्रीनिंग के लिए किया जाता है, और अभी तक बड़े पैमाने पर मानव नैदानिक ​​​​चरण में प्रवेश नहीं किया है। यह प्रयोगशाला फ्रंटियर कैटलॉग पेप्टाइड से संबंधित है। एकल-अणु बहु-लक्ष्य पेप्टाइड्स के अलावा, छोटे अणुओं के साथ संयुक्त पेप्टाइड्स भी मुख्यधारा के अनुसंधान और विकास मार्ग हैं। मुख्यधारा के संयोजन आहार में शामिल हैं: जीएलपी पॉलीपेप्टाइड + एफएक्सआर/एसीसी यकृत-लक्षित छोटा अणु, जीएलपी-1 + एसजीएलटी2 हाइपोग्लाइसेमिक अवरोधक, जीएलपी-1 + कैनाग्लिटाइड (एमिलॉयड लंबे समय तक काम करने वाला पॉलीपेप्टाइड)। प्रणालीगत चयापचय के पॉलीपेप्टाइड विनियमन के माध्यम से संयोजन चिकित्सा, छोटे अणु सीधे पूरक दक्षता प्राप्त करने के लिए जिगर की क्षति की मरम्मत करते हैं, इसी सहायक लघु पेप्टाइड, लंबी पेप्टाइड खरीद की मांग एक साथ बढ़ जाती है, पॉलीपेप्टाइड फैक्ट्री प्रयोगात्मक कच्चे माल के एक पूरे सेट का वन-स्टॉप संश्लेषण हो सकती है। समग्र उद्योग के रुझान, सरल एकल-लक्ष्य जीएलपी पॉलीपेप्टाइड बाजार धीरे-धीरे संतृप्त हो गया है, बहु-लक्ष्य लंबे पेप्टाइड्स, कस्टम-संशोधित पेप्टाइड्स मुख्य विकास बल बन गए हैं, पॉलीपेप्टाइड संश्लेषण उद्यम लंबे संशोधित पेप्टाइड्स के उच्च-शुद्धता वाले थोक संश्लेषण को स्थिर कर सकते हैं, दवा कंपनियों के लिए कच्चे माल आपूर्तिकर्ताओं की स्क्रीनिंग के लिए मुख्य मूल्यांकन मानदंड बन गए हैं।